解析|1454846-35-5|PF-06463922參考用途

常用名

勞拉替尼

英文名

lorlatinib

CAS號

1454846-35-5

分子量

406.413

密度

1.4±0.1 g/cm3

沸點

675.0±55.0 °C at 760 mmHg

分子式

C21H19FN6O2

熔點

無資料

閃點

362.1±31.5 °C

體外研究

Lorlatinib顯示出顯著的抗ALK細胞活性和大量ALK臨床突變，IC50范圍為0.2 nM-77 nM [1]。 Lorlatinib在攜帶SLC34A2-ROS1融合體的HCC78人NSCLC細胞和表達人CD74-ROS1的BaF3-CD74-ROS1細胞中顯著抑制細胞增殖并誘導細胞凋亡[2]。 Lorlatinib還顯示出有效的生長抑制活性，并在攜帶非突變ALK或突變ALK融合的NSCLC細胞中誘導細胞凋亡[3]。

體內研究

在大鼠中，Lorlatinib顯示低血漿清*除率，中等分布容量，合理的半衰期，p-糖蛋白1介導的外排傾向低，生物利用度為100％[1]。在體內，Lorlatinib通過抑制ROS1磷酸化和下游信號分子，以及抑制腫瘤中細胞周期蛋白Cyclin D1，在表達人CD74-ROS1和Fig-ROS1的NIH3T3異種移植模型中顯示出細胞減少的抗腫瘤效力[2]。在體內，Lorlatinib還在攜帶表達EML4-ALK，EML4-ALK-L1196M，EML4-ALK-G1269A，EML4-ALK-G1202R或NPM-ALK的腫瘤異種移植物的小鼠中顯示出顯著的抗腫瘤活性[3]。

激酶實驗

使用桿狀病毒表達在內部產生重組人野生型和突變ALK激酶結構域蛋白（氨基酸1093-1411），通過用MgATP自身磷酸化預活化，并使用微流體遷移率變動分析測定激酶活性。該反應含有1.3nM野生型ALK或0.5nM突變ALK（適于在反應1小時后產生15-20％的肽底物磷酸化），3μM5-FAM-KKSRGDYMTMQIG-CONH2），5mM MgCl2，和在pH7.1的25mM Hepes中的Km水平的ATP。通過動力學和晶體學研究顯示抑制劑具有ATP競爭性。通過將轉化率（％）擬合到競爭性抑制方程來計算Ki值。除了使用0.25nM重組人ROS1催化結構域（氨基酸1883-2347）之外，如上文針對ALK所述測定ROS1酶。使用206-激酶組評估激酶抑制劑選擇性。