產品物理參數
常用名
LRRK2-IN-1
英文名
CAS號
1234480-84-2
分子量
570.685
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸點
787.8±70.0 °C at 760 mmHg
分子式
C31H38N8O3
熔點
無資料
閃點
430.3±35.7 °C
LRRK2-IN-1 是一種有效的，選擇性的 LRRK2 抑制劑，作用于 LRRK2 (G2019S) 和 LRRK2 (WT)，IC50 值分別為 6 nM 和 13 nM。
LRRK2-IN-1生物活性
描述 LRRK2-IN-1 是一種有效的，選擇性的 LRRK2 抑制劑，作用于 LRRK2 (G2019S) 和 LRRK2 (WT)，IC50 值分別為 6 nM 和 13 nM。 相關類別 信號通路 >> 自噬 >> LRRK2 研究領域 >> 神經** 靶點 IC50: 13 nM (WT), 6 nM (G2019S) 體外研究 野生型和G2019S轉導導致TR-FRET信號高2.5倍，LRRK2-IN-1可以劑量依賴性方式抑制，IC50值分別為0.08μM和0.03μM[1]。 LRRK2-IN-1對DCLK2的抑制具有45nM的IC50，并且當在AURKB，CHEK2，MKNK2，MYLK，NUAK1和PLK1的生化測定中評估時，IC50顯示大于1μM。確認LRRK2-IN-1抑制MAPK7，EC50為160nM。 LRRK2-IN-1誘導Ser910和Ser935磷酸化的劑量依賴性抑制，伴隨14-3-3與野生型LRRK2和穩定轉染HEK293細胞的LRRK2 [G2019S]的結合喪失[2]。 LRRK2-IN-1具有中等細胞毒性，HepG2細胞中IC50為49.3μM。 LRRK2-IN-1在存在和不存在S9時分別在15.6和3.9μM時表現出遺傳毒性[3]。 LRRK2-IN-1抑制增殖，遷移和誘導細胞死亡，具有HCT116和AsPC-1細胞凋亡的標志[4]。 體內研究 LRRK2-IN-1（100 mg / kg，ip）誘導小鼠腎臟中LRRK2的去磷酸化[2]。瘤周注射LRRK2-IN-1（100mg / kg）導致腫瘤體積和AsPC-1腫瘤異種移植物重量的顯著降低[4]。 激酶實驗 活化GST-LRRK2（1326-2527），GST-LRRK2 [G2019S]（1326-2527），GST-LRRK2 [A2016T]（1326-2527）和GST-LRRK2 [A2016T + G2019S]（1326-2527）酶被純化在瞬時轉染合適的cDNA構建體后36小時，用來自HEK293細胞裂解物的谷胱甘肽瓊脂糖凝膠。一式兩份進行肽激酶測定，在50mM Tris / HCl，pH 7.5,0.1mM的50mM Tris / HCl中，含有0.5μgLRRK2激酶（純度約10％，終濃度為8 nM）的總體積為40μL。 EGTA，10mM MgCl2,20μMN含，0.1μM[γ-32P] ATP（500cpm / pmol）和指定濃度的抑制劑溶解在DMSO中。在30℃溫育15分鐘后，通過將35μL反應混合物點在P81磷酸纖維素紙上并浸入50mM磷酸中終止反應。廣泛洗滌樣品，通過切倫科夫計數定量[γ-32P] ATP向Nictide中的摻入。使用GraphPad Prism使用非線性回歸分析計算IC 50值。 細胞實驗 將細胞（每孔104個細胞）一式三份接種到96孔組織培養板中。在存在LRRK2-IN-1的情況下，用DMSO作為載體，在0,0.31,0.63,1,2和5,10和20μM下培養細胞。處理后48小時，向每個孔中加入10μLTACSMTT試劑，并將細胞在37℃溫育直至細胞中可見深色結晶沉淀。然后將100μL在DMSO中的266mM NH 4 OH加入孔中并以低速放置在平板振蕩器上1分鐘。搖動后，將平板在光照下孵育10分鐘，并使用酶標儀讀取每個孔的OD550。將結果平均并計算為DMSO（媒介物）對照的百分比+/-平均值的標準誤差。 動物實驗 將LRRK2-IN-1溶解于Captisol中，并通過腹膜內注射給予野生型雄性C57BL / 6小鼠，劑量為100mg / kg。對照小鼠注射等體積的Captisol。在1小時和2小時的時間點，通過頸椎脫位對小鼠進行熄滅，并快速解剖腎臟和腦組織并在液氮中快速冷凍。 參考文獻 [1]. Hermanson SB, et al. Screening for Novel LRRK2 Inhibitors Using a High-Throughput TR-FRET Cellular Assay for LRRK2 Ser935 Phosphorylation.PLoS One. 2012;7(8):e43580. Epub 2012 Aug 28. [2]. Deng, Xianming., et al. Characterization of a selective inhibitor of the Parkinson's disease kinase LRRK2. Nature Chemical Biology (2011), 7(4), 203-205. [3]. Koshibu K, et al. Alternative to LRRK2-IN-1 for Pharmacological Studies of Parkinson's Disease. Pharmacology. 2015;96(5-6):240-7. [4]. Weygant N, et al. Small molecule kinase inhibitor LRRK2-IN-1 demonstrates potent activity against colorectal and pancreatic cancer through inhibition of doublecortin-like kinase 1. Mol Cancer. 2014 May 6;13:103. LRRK2-IN-1物理化學性質
IC50: 13 nM (WT), 6 nM (G2019S)
[1]. Hermanson SB, et al. Screening for Novel LRRK2 Inhibitors Using a High-Throughput TR-FRET Cellular Assay for LRRK2 Ser935 Phosphorylation.PLoS One. 2012;7(8):e43580. Epub 2012 Aug 28.
[2]. Deng, Xianming., et al. Characterization of a selective inhibitor of the Parkinson's disease kinase LRRK2. Nature Chemical Biology (2011), 7(4), 203-205.
[3]. Koshibu K, et al. Alternative to LRRK2-IN-1 for Pharmacological Studies of Parkinson's Disease. Pharmacology. 2015;96(5-6):240-7.
[4]. Weygant N, et al. Small molecule kinase inhibitor LRRK2-IN-1 demonstrates potent activity against colorectal and pancreatic cancer through inhibition of doublecortin-like kinase 1. Mol Cancer. 2014 May 6;13:103.
密度 1.3±0.1 g/cm3 沸點 787.8±70.0 °C at 760 mmHg 分子式 C31H38N8O3 分子量 570.685 閃點 430.3±35.7 °C 精*確質量 570.306702 PSA 100.76000 LogP 0.36 蒸汽壓 0.0±2.7 mmHg at 25°C 折射率 1.641 LRRK2-IN-1英文別名 6H-Pyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one, 5,11-dihydro-2-[[2-methoxy-4-[[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]carbonyl]phenyl]amino]-5,11-dimethyl- LRRK2-IN-1 2-[(2-Methoxy-4-{[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]carbonyl}phenyl)amino]-5,11-dimethyl-5,11-dihydro-6H-pyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one 2-((2-Methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl)phenyl)amino)-5,11-dimethyl-5H-benzo[e]pyrimido[5,4-b][1,4]diazepin-6(11H)-one
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