Science：新研究揭示異質小鼠群體中壽命的性別和年齡依賴性遺傳影響

衰老是身體、精神和生殖能力的逐漸下降，伴隨多種**和死亡率的增加。盡管在確定衰老途徑和在模型系統中延長壽命的**方面取得了進展，但對遺傳、性別和環境在衰老和壽命決定中的相互作用的綜合理解在很大程度上是缺乏的。

雖然沒有單一的衰老衡量標準，但現有研究依賴于替代性或相關的特征，如壽命、生活史、年齡相關**的發生和生理標志物。在群體水平上確定壽命的遺傳和非遺傳決定因素進行表征，可以確定與衰老相關的基因和途徑，為有針對性的抗衰老療法和延長健康壽命提供途徑。

在一項新的研究中，來自瑞士洛桑聯邦理工學院和美國田納西大學健康科學中心的研究人員探究了在美國國家老齡化研究所干預測試項目（NIA ITP）的壽命研究中使用的總共3276只UM-HET3小鼠的壽命遺傳調節因子。他們研究了壽命的遺傳基礎是否與性別和年齡有關，以及非遺傳因素，如產仔數和早期獲得營養物對生長的影響是否有助于壽命的決定。他們表征了來自同一遺傳雜交小鼠肝臟基因表達的年齡和基因型依賴性變化。*后，他們將這些結果與正交數據集進行了整合，以獲得優先考慮的候選基因位點和基因資源供進一步研究。相關研究結果發表在2022年9月30日的Science期刊上，論文標題為“Sex- and age-dependent genetics of longevity in a heterogeneous mouse population”。

當聯合分析雄性和雌性小鼠時，這些作者在12號染色體上獲得了一個先前描述的單一壽命基因位點。然而，當單獨分析時，雄性和雌性小鼠有不同的壽命遺傳決定因素。在雌性小鼠中，發現了3號染色體上的一個基因位點，而在雄性小鼠中，只有在排除早期死亡的情況下才檢測到基因位點，這表明一些遺傳變異對超過一定年齡的壽命有影響。與早期死亡相關的體重增加以及成年體重的一些變異可由胎兒大小來解釋。因此，早期獲得的營養物可能通過對生長的影響而影響小鼠的壽命。

這些作者用孟德爾隨機化方法重現了人類早期生長、成年大小和壽命之間的關系。為了對壽命基因位點下的基因進行優先排序，他們對成年和老年小鼠的肝臟基因表達進行了分析，以尋找性別、年齡和基因驅動的表達差異。雌性小鼠肝臟有較高的干擾素相關基因表達，而老年小鼠有過度表達的**相關基因。對基因表達的遺傳調節進行了評估，大部分基因在不同性別和年齡之間是保守的。他們將他們的結果與來自模式生物和人類的多種來源的數據結合起來，為保守的壽命基因的優先排序編制了一個交互式資源（https://www.systems-genetics.org/itp-longevity）。針對線蟲的壽命實驗驗證了一些得分*高的基因，并確定Hipk1、Ddost、Hspg2、Fgd6和Pdk1為候選基因。

綜上所述，這項新的研究提供了對壽命決定因素的見解，強調了可能具有性別或年齡依賴性的遺傳調節因子，以及非遺傳效應，如早期獲得營養物。從這項新的研究中收集到的信息和外部數據為在未來針對衰老、年齡相關**和壽命的進一步研究和**方法開發和提出新的假設奠定了基礎。（生物谷 Bioon.com）